Farmacêutico e Biotecnologia

Linhas farmacêuticas têm controle oficial

Maria Silvia Martins de Souza
1 de outubro de 2000
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    As farmacopéias normalmente recomendam o uso dos padrões por elas comercializados. A Phamacopéia Ltda. também oferece no Brasil os padrões USP, mantendo, segundo informações de Fernando Luna, um estoque local de mais de 50% do total de substâncias. Obrigados antes a esperar cerca de 90 dias para obter padrões, os profissionais que os necessitem podem agora conseguí-los no dia seguinte, se o item for de estocagem local, ou até uma semana se tiver de ser requisitado nos EUA. Outra possibilidade para aquisição de padrão é a F.Maia Indústria e Comércio Ltda., de São Paulo, representante exclusivo no Brasil da empresa Promochem Limited, especializada na distribuição de padrões ou de “CRSs” (Chemical Reference Substances). A empresa oferece padrões analíticos das farmacopéias francesa, japonesa, suíça e inglesa, além dos originários da Europa e EUA. As recomendações no catálogo da Promochem dizem que os padrões farmacêuticos não devem ser estocados por muito tempo e preferencialmente mantidos a 4ºC no escuro, protegidos da umidade. Por esse motivo, segundo Luiz Eduardo Caiado, assessor técnico da empresa, a F.Maia não mantém estoques locais, sendo seu prazo de entrega de 30 dias.

    As embalagens são projetadas para permitir um número de análises replicadas, como requerido pelas boas práticas analíticas, mas, uma vez aberto, o padrão não deve ser conservado para uso futuro. São feitas recomendações enfáticas para que os padrões tenham uso exclusivamente analítico, não devendo jamais ser usados como substitutos dos princípios ativos nas preparações farmacêuticas. Muitos deles são substâncias controladas, como os narcóticos e tranqüilizantes. Conseqüentemente, assim como acontece com os respectivos fármacos, estão sujeitos à legislação referente nos países de origem e de destino. Nesses casos, a Promochem exige pedidos de compra assinados por responsável, remetidos por correio, já que há necessidade de manter a documentação original, acompanhada das autorizações legais para importação e posse.

    Química e Derivados: Linhas farmacêuticas: Tabela 3As farmacopéias inglesa e européia introduziram em algumas monografias uma lista de impurezas que podem estar presentes na substância ativa, oriundas do processo de produção ou da degradação. Padrões de algumas dessas impurezas também podem ser adquiridos.

    Além das determinações de teor de substâncias ativas, as variadas formas de apresentação das composições farmacêuticas demandam testes específicos. Assim, por exemplo, em comprimidos normais ou em núcleos de drágeas, são realizados testes de dissolução, também chamados de desintegração, convencional ou entérica, este último exigido para os fármacos revestidos por goma laca ou acetato-ftalato de celulose de modo a passar incólume pelo estômago, vindo a ser desintegrado por ação do meio alcalino intestinal. Esses testes são realizados em água, no caso dos comprimidos normais, ou em solução especial, imitando o suco entérico, nos produtos revestidos. Os resultados são expressos em minutos necessários à desintegração da fórmula, limitados pelas especificações em cada caso.

    Há equipamentos adequados para a boa prática desses testes, embora alguns usuários optem por soluções mais simples, como apenas o uso de um béquer.

    Pirogênio in vitro entra na moda — Outro exemplo é o teste de pirogênio ou determinação da presença de endotoxinas bacterianas (bioprodutos causadores de febre provenientes de bactérias gram-negativas), obrigatório para produtos injetáveis. Trata-se de uma determinação destinada a fixar, em limites aceitáveis, os riscos de uma reação febril em paciente receptador do produto injetado. O teste “in vivo” envolve medir o aumento de temperatura de coelhos após a injeção intravenosa do produto em teste. É usado para produtos tolerados por essas cobaias em doses inferiores a 10 ml/kg por período máximo de 10 minutos. O procedimento descrito na Farmacopéia Brasileira recomenda o uso de coelhos de ambos os sexos, adultos e sadios. Os animais devem ser mantidos em gaiolas individuais em sala de temperatura uniforme (20 ± 2oC) e livres de perturbações que os possam excitar.

    Uma semana antes de usar um animal pela primeira vez, deve-se iniciar um exercício de condicionamento, segundo a técnica recomendada para o teste, mas sem a injeção do produto sob avaliação. Obtido resultado negativo no teste de pirogênio, pode-se usar o mesmo animal após 48 horas. Quando o teste for positivo, não se usam os mesmos animais por duas semanas.

    Seguindo a tendência atual de reduzir ao máximo os testes com animais, a determinação de pirogênio também pode ser feita “in vitro”, de forma muito mais simples, rápida e precisa. Nesse caso, usa-se um derivado do lisado de amebócitos do caranguejo Limulus polythemus, conhecido como LAL, específico para determinação qualitativa de endotoxinas. O método baseia-se na reação entre a endotoxina e um componente protéico do LAL, produzindo um gel opaco facilmente reconhecido. O teste é executado misturando-se partes iguais (0,1 ml) de reagente LAL e da amostra, imediatamente incubando por uma hora, a 37 ºC. A formação do gel no fundo do tubo indica uma resposta positiva para a presença de endotoxina na amostra, em quantidade igual ou superior à sensibilidade especificada no rótulo do reagente.

    A procura de um teste “in vitro” começou com os trabalhos inovadores de Frederik Bong, da Universidade John Hopkins, que observou a reação de coagulação intravascular causada por bactérias em caranguejos de espécie L. poluthemus. A seguir, o cientista descobriu que o agente responsável pelo fenômeno de coagulação estava nos amebócitos, ou células sangüíneas circulantes do caranguejo, e que o pirogênio produzia uma reação de gelificação com o lisado obtido desses amebócitos por um processo enzimático. A endotoxina junto a cátions divalentes ativam zimógenas de serina-protease, encontrados nos amebócitos, iniciando uma reação enzimática em cascata, que altera estruturalmente uma proteína chamada coagulágeno, levando assim à formação do gel proteináceo. Um estudo comparativo feito em 1970 demonstrou que o teste LAL é mais sensível que o ensaio feito em coelhos e que a intensidade de formação do gel estava diretamente relacionada à concentração da endotoxina.



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