Linhas farmacêuticas têm controle oficial

Especialista comenta as recentes normas oficiais que impõem métodos e padrões de qualidade à produção de medicamentos e às farmácias de manipulação.

Há no mercado brasileiro três tipos de medicamentos: os genéricos, os similares e os de marca (ou de referência).

O consumidor pode diferenciá-los pela embalagem. Nas dos genéricos, pode-se ler, logo abaixo do princípio ativo que o identifica, a ressalva “medicamento genérico – Lei 9.787/99”.

Esta observação não aparece nas embalagens dos produtos similares, onde apenas o princípio ativo é citado, enquanto os produtos de marca apresentam tanto o nome comercial como o do princípio ativo.

Segundo informações fornecidas pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), a idéia dos genéricos foi trazida de outros países, onde esta experiência mostrou-se bem sucedida.

Nos Estados Unidos, por exemplo, os genéricos já existem há mais de 20 anos e representam atualmente 72% dos medicamentos receitados, custando, em média, 30% menos do que os fármacos de marca.

Na Inglaterra esta redução chega a 40%.

A lei no 9.787 de 10 de fevereiro de 1999, regulamentada pelo decreto 3.181 de 23 de setembro do mesmo ano, estabeleceu os medicamentos genéricos no País, e a Resolução de no 391 da Anvisa determinou os critérios de qualidade, segurança e eficácia desses medicamentos.

Os genéricos são produtos vendidos pelo nome de seu princípio ativo, com características farmacológicas exatamente iguais às de marcas tradicionais.

Sua atuação é a mesma dos demais medicamentos, mas seus preços, como ocorre em outros países, são cerca de 40% mais baixos.

A garantia de qualidade é comprovada pelos testes de biodisponibilidade e bioequivalência farmacêutica exigidos para obtenção do registro.

O primeiro avalia se o genérico surte efeito e atinge a maior concentração na corrente sangüínea em tempo igual ao do produto de referência.

Por exemplo, se uma droga de referência, por injeção intravenosa, atinge a maior concentração em 30 minutos, o produto candidato a genérico deverá também conseguir a maior concentração no mesmo tempo.

No caso do teste de bioequivalência, o propósito é verificar se a droga tem a mesma composição e forma de uso à do medicamento de referência, isto é, se o medicamento administrado na mesma dose molar, e nas mesmas condições experimentais que o medicamento de referência, não apresenta diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.

Esses e outros termos técnicos usados na legislação dos genéricos são detalhados na Tabela 1.

Três etapas devem ser cumpridas pelos fabricantes para registro dos medicamentos genéricos. A documentação exigida inclui:

– apresentação da fórmula do produto, descrição do processo de produção e equipamentos utilizados;

– caracterização físico-química de todos os componentes, incluindo pontos de fusão, solubilidades, pKa, impurezas, solvatação e quiralidade, dentre outros;

– modo de uso, contra-indicações, efeitos colaterais e demais dados constantes das bulas;

– protocolo detalhado de estudo de estabilidade, com indicação dos métodos analíticos empregados;

– protocolos de estudo de equivalência farmacêutica e bioequivalência, indicando o medicamento de referência, com a descrição dos ensaios a serem realizados.

Na fase final são apresentados os resultados e avaliações desses estudos procedidos conforme o protocolo aprovado.

Os critérios técnicos a serem adotados na execução dos testes estão descritos na Resolução 391, que possui também um guia para realização de estudos de estabilidade.

Química e Derivados: Linhas farmacêuticas: Tabela 1

Os testes só têm validade se realizados em laboratórios credenciados junto à Anvisa, como os da Universidade de São Paulo (USP), Universidade de Campinas (Unicamp), Universidade Federal do Ceará e os da Santa Casa do Rio de Janeiro. Empresas particulares, como a Biogri Laboratórios Ltda., também realizam para terceiros essas determinações.

Segundo informação de Edson Nunes Pereira, gerente técnico de assuntos regulatórios da empresa, o credenciamento junto à Anvisa já foi obtido e será divulgado no site do órgão dentro em breve.

As avaliações de biodisponibilidade e bioequivalência são muito complexas e caras, incluindo determinações físico-químicas, toxicológicas, de eficiência pré-clínica e clínica, inclusive com testes em humanos. Seu valor médio oscila ao redor de R$ 400 mil, havendo variação significativa de fármaco para fármaco.

Aliando-se os trâmites burocráticos à complexidade analítica, a obtenção de registro para um produto genérico costuma levar quase um ano. Até agosto de 2000 haviam sido concedidos registros para 132 produtos.

A lista desses genéricos registrados e seus respectivos fabricantes pode ser consultada no site da Anvisa, na sub-página de endereço www.anvisa.gov.br/medicamentos/medicamento/genéricos/lista.htm.

Manipulados têm lei – Os medicamentos produzidos em farmácias de manipulação ou homeopáticas, foram objeto de regularização recente no que se refere à qualidade. A Resolução RDC número 33, de 19 de abril de 2000, também editada pela Anvisa, instituiu o Regulamento Técnico sobre Boas Práticas de Manipulação de Medicamentos em Farmácias.

Esse regulamento fixa os requisitos mínimos exigidos para manipulação, fracionamento, conservação, transporte e dispensação de preparações magistrais e oficinais, alopáticas ou homeopáticas.

A resolução estipula um prazo de 270 dias contados da sua publicação, para que as farmácias a cumpram integralmente.

Durante esse período, os estabelecimentos em atividade serão avaliados pelas autoridades sanitárias, mas só serão punidos os que em janeiro de 2001 ainda não tiverem se adequado às normas. A Tabela 2 resume vários tópicos contemplados pela RDC 33 em seu anexo I, item 4.

Os Anexos II e III instituem, respectivamente, as Boas Práticas de Manipulação de Produtos Estéreis (BPMPE) e as Boas Práticas de Manipulação de Preparações Homeopáticas (BPMPH), com exigências similares às do Anexo I, enquanto o Anexo IV apresenta o roteiro para inspeção das farmácias.

A resolução diz ainda que a farmácia deve contar com laboratório de controle de qualidade capacitado para realização de controle de processo, análise das matérias-primas e das preparações manipuladas.

Mais especificamente, diz o item 6.2.11.3 do já citado Anexo I que as farmácias devem estar devidamente equipadas e com procedimentos estabelecidos e escritos para realizar, no mínimo, os seguintes testes, em todas as preparações em que forem aplicáveis:

– caracteres organolépticos;
– pH;
– peso médio;
– friabilidade;
– dureza;
– desintegração;
– grau ou teor alcoólico;
– densidade;
– volume;
– viscosidade;
– teor de princípio ativo;
– pureza microbiológica.

Química e Derivados: Linhas farmacêuticas: Tabela 2Considerando as dificuldades técnicas e econômicas da implantação de um laboratório a curto prazo, a resolução autoriza a execução dos testes de teor de princípio ativo e pureza microbiológica em laboratórios externos, tecnicamente capacitados para este fim.

No caso das matérias-primas, devem ser analisados, no ato do recebimento, os seguintes parâmetros, desde que aplicáveis:

– caracteres organolépticos;
– solubilidade;
– pH;
– peso;
– volume;
– ponto de fusão;
– densidade.

Os resultados devem ser comparados aos do laudo de análise do fabricante ou fornecedor. A água utilizada nas preparações, usualmente chamada de água purificada, é considerada matéria-prima produzida pelo próprio estabelecimento, já que é por ele obtida pela purificação da água potável.

Testes físico-químicos e microbiológicos devem ser realizados no mínimo trimestralmente afim de monitorar a qualidade, assim como a da água de abastecimento. Essas análises também têm sua terceirização autorizada pela RDC 33.

Na água empregada na preparação de produtos estéreis, injetáveis e colírios, normalmente obtida por destilação, ou por osmose reversa de duplo passo, além das determinações físico-químicas e microbiológicas, deve ser submetida também ao teste para comprovação da ausência de endotoxinas bacterianas.

A condutividade dessa água também deve ser monitorada antes do uso na manipulação. Produtos estéreis acabados requerem ainda a realização de testes de esterilidade, além dos de pirogênio, ou seja, endotoxinas bacterianas, mesmo que esses parâmetros já tenham sido avaliados na água usada na sua fabricação.

Farmacopéia dita as normas – Para os produtos acabados, o principal teste executado no controle de qualidade é a dosagem dos princípios ativos, isto é, dos componentes responsáveis pela ação terapêutica.

No caso de um complexo vitamínico, por exemplo, o teor de vitaminas será verificado analiticamente, devendo coincidir com aquele expresso na bula e/ou embalagem.

Para outros medicamentos, sejam eles antibióticos, antinflamatórios, analgésicos etc., dá-se o mesmo. Esses teores são, obviamente, salvo erros de processo, função da qualidade da matéria-prima empregada. Os princípios ativos farmacêuticos devem, portanto, ter pureza rigidamente controlada.

Além do cuidado do fabricante oferecido ao consumidor, esse controle é exigido legalmente. Em muitos países, essas exigências são convertidas em parâmetros físico-químicos, microbiológicos e toxicológicos, listados nas chamadas farmacopéias.

Tais compêndios apresentam, em ordem alfabética, as monografias dos insumos farmacêuticos de utilização permitida, acompanhadas de suas especificações, isto é, dos valores numéricos para cada uma das características de qualidade a ser verificada.

Os métodos analíticos necessários para aferir essas especificações também são citados.

Inúmeros países editam farmacopéias, destacando-se a americana e a européia, com métodos e especificações largamente adotados pela comunidade internacional, inclusive no Brasil.

Em sua 24ª edição, a United States Pharmacopeia (USP), além das monografias de inúmeros princípios ativos, inclui parâmetros para análise da água a ser usada nas mais variadas preparações farmacêuticas, bem como especificações para suplementos alimentares, inclusive os fitoterápicos, e para produtos derivados de sangue e vacinas.

Sua adoção é imposta pelo FDA – Food and Drug Administration, para todas as drogas produzidas e vendidas nos EUA, assim como para as importadas por aquele país.

A representante oficial da USP no Brasil é a Pharmacopéia Comercial Importadora Ltda. O custo da obra impressa, segundo Fernando Luna, presidente do comitê executivo da entidade, é US$ 850, enquanto o CD-ROM pode ser adquirido por US$ 700.

Sem fins lucrativos, a Pharmacopéia comercializa também a Farmacopéia Portuguesa, tradução da Européia para o Português, sendo de grande utilidade para os usuários locais. O compêndio português tem 3.300 páginas e mais de 2.350 monografias, várias para novas drogas e produtos acabados.

Técnicas para validação das metodologias também constam da publicação. Sua primeira edição data de 1794, tendo sido também o código farmacêutico nacional oficial compulsório e pioneiro do mundo. Custa US$ 669, mesmo valor da Farmacopéia Européia impressa.

Os métodos, assim como as especificações existentes nas farmacopéias, são gerados em comitês e depois submetidos à consulta pública. A Farmacopéia Européia, por exemplo, é o resultado da experiência e colaboração de 28 agências nacionais de saúde.

Embora os laboratórios locais adotem os compêndios internacionais, também existe a Farmacopéia Brasileira, com vigência em todo o País.

A primeira edição data de 1926 e a quarta e última foi publicada em 1988. As nomenclaturas, os métodos de identificação e análise, e todos os demais dados nela contidos, prevalecem no território nacional sobre quaisquer outros assinalados em códigos farmacêuticos diversos.

A Farmacopéia Brasileira é atualmente editada pela Anvisa, subordinada, portanto, ao Ministério da Saúde. Sua organização e conteúdo técnico são de responsabilidade da Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira (CPRFB).

Essa comissão, presidida pelo Prof. Dr. Celso Bittencourt, docente da Universidade Federal de Santa Maria e da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, teve recentemente aprovada a designação de seus membros e de seu regimento interno. Foi instaurada, conforme portaria n.º 105, de 7 de abril de 2000, na presença do diretor-presidente da Anvisa, Dr. Gonzalo Vecina Neto.

Em 10 de abril, foi aprovada a publicação no Diário Oficial da União do regimento interno da CPRFB, estabelecendo quatro anos de mandato para os novos membros e, conforme artigo 8º, facultando a criação de novas subcomissões, necessárias ao desenvolvimento de áreas específicas e de apoio, tais como as de substâncias biológicas; de produtos imunobiológicos; de plantas medicinais e fitoterápicos; de correlatos de uso médico-hospitalar; de excipientes e adjuvantes; de equivalência e biodisponibilidade; de materiais de referência; de denominações comuns brasileiras; de reagentes; de revisão editorial de monografias; de homeopatia; e ainda a subcomissão de divulgação e promoção.

As competências estatutárias da CPRFB são elaborar, atualizar, introduzir, suspender, substituir ou anular monografias e textos constantes das edições da Farmacopéia Brasileira; implementar estudos farmacopéicos de novas drogas e fármacos aprovados, com a respectiva nova monografia; organizar as edições da Farmacopéia Brasileira, mantendo-a atualizada mediante publicação periódica; implementar, colaborar no desenvolvimento e oficializar o material de referência nacional; harmonizar os trabalhos da Farmacopéia Brasileira com as principais farmacopéias internacionais; contribuir para o desenvolvimento e disponibilidade de metodologia segura e efetiva da área farmacêutica; e resolver casos omissos pertinentes à Farmacopéia Brasileira.

Para a execução de suas tarefas, a CPRFB busca a colaboração das universidades, centros de tecnologia, indústrias, pesquisadores e técnicos familiarizados com o manuseio, utilização e conteúdo dos códigos farmacêuticos oficiais.

Também arregimenta as fontes envolvidas com processos tecnológicos e de controle de qualidade de insumos, medicamentos e correlatos, que tenham condições técnicas, materiais e gerenciais de aperfeiçoar as monografias e textos existentes, bem como de sugerir, elaborar e testar as novas.

Todas as monografias e textos a serem publicados devem ser submetidos à consulta pública por um prazo de 60 dias. Existem hoje 73 monografias propostas para se tornarem oficiais, no 2º fascículo da Parte II.

Sugestões ou questionamentos devem ser encaminhados à CPRFB pelo e-mail [email protected] ou para o Centro de Ciências da Saúde, Departamento de Farmácia Industrial, Universidade Federal de Santa Maria, Sala 1101 – Prédio 26 – CEP 97119-900 – Santa Maria – RS.

Quando a aquisição das farmacopéias não for viável, a opção é consultá-las nas grandes bibliotecas públicas especializadas, como a do Conjunto das Químicas do Instituto de Química da Universidade de São Paulo, onde além das publicações já citadas, podem ser encontradas a Farmacopea de Los Estados Unidos Mexicanos, 5a edição, de 1990; The Pharmacopeia of Japan, 12a edição, de 1991; e a Farmacopéia Internacional, 3ª edição, de 1996, da OMS, Organização Mundial da Saúde, entre outras.

Para exemplificar o tipo de informação normalmente encontrada nas monografias das farmacopéias e demonstrar as diferenças entre elas, a Tabela 3, compara os dados existentes nos compêndios americano, europeu e brasileiro para prednisona, um corticosteróide usado como antinflamatório.

Pela tabela, pode-se verificar que, para a determinação da pureza e/ou das impurezas orgânicas, as farmacopéias recomendam a adoção de métodos sofisticados, especialmente HPLC (high-performance liquid cromatography), ou, como chamada nos textos em Português, cromatografia líquida de alta eficiência, CLAE. Essa técnica demanda a aquisição de padrões analíticos, talvez o principal problema enfrentado pelos analistas de fármacos.

As farmacopéias normalmente recomendam o uso dos padrões por elas comercializados. A Phamacopéia Ltda. também oferece no Brasil os padrões USP, mantendo, segundo informações de Fernando Luna, um estoque local de mais de 50% do total de substâncias.

Obrigados antes a esperar cerca de 90 dias para obter padrões, os profissionais que os necessitem podem agora conseguí-los no dia seguinte, se o item for de estocagem local, ou até uma semana se tiver de ser requisitado nos EUA. Outra possibilidade para aquisição de padrão é a F.Maia Indústria e Comércio Ltda., de São Paulo, representante exclusivo no Brasil da empresa Promochem Limited, especializada na distribuição de padrões ou de “CRSs” (Chemical Reference Substances).

A empresa oferece padrões analíticos das farmacopéias francesa, japonesa, suíça e inglesa, além dos originários da Europa e EUA. As recomendações no catálogo da Promochem dizem que os padrões farmacêuticos não devem ser estocados por muito tempo e preferencialmente mantidos a 4ºC no escuro, protegidos da umidade.

Por esse motivo, segundo Luiz Eduardo Caiado, assessor técnico da empresa, a F.Maia não mantém estoques locais, sendo seu prazo de entrega de 30 dias.

As embalagens são projetadas para permitir um número de análises replicadas, como requerido pelas boas práticas analíticas, mas, uma vez aberto, o padrão não deve ser conservado para uso futuro.

São feitas recomendações enfáticas para que os padrões tenham uso exclusivamente analítico, não devendo jamais ser usados como substitutos dos princípios ativos nas preparações farmacêuticas. Muitos deles são substâncias controladas, como os narcóticos e tranqüilizantes.

Conseqüentemente, assim como acontece com os respectivos fármacos, estão sujeitos à legislação referente nos países de origem e de destino. Nesses casos, a Promochem exige pedidos de compra assinados por responsável, remetidos por correio, já que há necessidade de manter a documentação original, acompanhada das autorizações legais para importação e posse.

Química e Derivados: Linhas farmacêuticas: Tabela 3

As farmacopéias inglesa e européia introduziram em algumas monografias uma lista de impurezas que podem estar presentes na substância ativa, oriundas do processo de produção ou da degradação. Padrões de algumas dessas impurezas também podem ser adquiridos.

Além das determinações de teor de substâncias ativas, as variadas formas de apresentação das composições farmacêuticas demandam testes específicos.

Assim, por exemplo, em comprimidos normais ou em núcleos de drágeas, são realizados testes de dissolução, também chamados de desintegração, convencional ou entérica, este último exigido para os fármacos revestidos por goma laca ou acetato-ftalato de celulose de modo a passar incólume pelo estômago, vindo a ser desintegrado por ação do meio alcalino intestinal.

Esses testes são realizados em água, no caso dos comprimidos normais, ou em solução especial, imitando o suco entérico, nos produtos revestidos. Os resultados são expressos em minutos necessários à desintegração da fórmula, limitados pelas especificações em cada caso.

Há equipamentos adequados para a boa prática desses testes, embora alguns usuários optem por soluções mais simples, como apenas o uso de um béquer.

Pirogênio in vitro entra na moda — Outro exemplo é o teste de pirogênio ou determinação da presença de endotoxinas bacterianas (bioprodutos causadores de febre provenientes de bactérias gram-negativas), obrigatório para produtos injetáveis.

Trata-se de uma determinação destinada a fixar, em limites aceitáveis, os riscos de uma reação febril em paciente receptador do produto injetado. O teste “in vivo” envolve medir o aumento de temperatura de coelhos após a injeção intravenosa do produto em teste.

É usado para produtos tolerados por essas cobaias em doses inferiores a 10 ml/kg por período máximo de 10 minutos. O procedimento descrito na Farmacopéia Brasileira recomenda o uso de coelhos de ambos os sexos, adultos e sadios.

Os animais devem ser mantidos em gaiolas individuais em sala de temperatura uniforme (20 ± 2oC) e livres de perturbações que os possam excitar.

Uma semana antes de usar um animal pela primeira vez, deve-se iniciar um exercício de condicionamento, segundo a técnica recomendada para o teste, mas sem a injeção do produto sob avaliação.

Obtido resultado negativo no teste de pirogênio, pode-se usar o mesmo animal após 48 horas. Quando o teste for positivo, não se usam os mesmos animais por duas semanas.

Seguindo a tendência atual de reduzir ao máximo os testes com animais, a determinação de pirogênio também pode ser feita “in vitro”, de forma muito mais simples, rápida e precisa. Nesse caso, usa-se um derivado do lisado de amebócitos do caranguejo Limulus polythemus, conhecido como LAL, específico para determinação qualitativa de endotoxinas.

O método baseia-se na reação entre a endotoxina e um componente protéico do LAL, produzindo um gel opaco facilmente reconhecido. O teste é executado misturando-se partes iguais (0,1 ml) de reagente LAL e da amostra, imediatamente incubando por uma hora, a 37 ºC.

A formação do gel no fundo do tubo indica uma resposta positiva para a presença de endotoxina na amostra, em quantidade igual ou superior à sensibilidade especificada no rótulo do reagente.

A procura de um teste “in vitro” começou com os trabalhos inovadores de Frederik Bong, da Universidade John Hopkins, que observou a reação de coagulação intravascular causada por bactérias em caranguejos de espécie L. poluthemus.

A seguir, o cientista descobriu que o agente responsável pelo fenômeno de coagulação estava nos amebócitos, ou células sangüíneas circulantes do caranguejo, e que o pirogênio produzia uma reação de gelificação com o lisado obtido desses amebócitos por um processo enzimático.

A endotoxina junto a cátions divalentes ativam zimógenas de serina-protease, encontrados nos amebócitos, iniciando uma reação enzimática em cascata, que altera estruturalmente uma proteína chamada coagulágeno, levando assim à formação do gel proteináceo.

Um estudo comparativo feito em 1970 demonstrou que o teste LAL é mais sensível que o ensaio feito em coelhos e que a intensidade de formação do gel estava diretamente relacionada à concentração da endotoxina.

Testes toxicológicos também devem ser realizados, mormente quando o fármaco está em desenvolvimento ou para registro.

A determinação indicada também varia em função da forma de veiculação do ativo, incluindo determinações de toxicidade intravenosa aguda ou toxicidade subcutânea aguda para injetáveis e irritabilidade dérmica primária e cumulativa para pomadas, por exemplo.

Também esses testes requerem, obviamente, a utilização de cobaias, o que ilustra a complexidade e os custos significativos necessários para a execução adequada do controle de qualidade de medicamentos.

As dificuldades de aquisição de padrões, seus custos, assim como os envolvidos na execução de testes em animais ou ainda a impossibilidade de comprar os equipamentos necessários são alguns dos fatores que levam os pequenos fabricantes de medicamentos ou os distribuidores de princípios ativos a terceirizar as determinações analíticas para controle de sua qualidade.

O Guia das Análises publicado anualmente por esta editora, apresenta nas páginas 63 a 66 da edição 2000 uma lista de análises feitas em fármacos e as empresas que as executam para terceiros.

Além da terceirização de análises, outros serviços foram criados para atender os profissionais que atuam no segmento farmacêutico. Um deles é o SOS Ciência.

Organizado pela Pharmacopéia Ltda. é uma iniciativa sem fins lucrativos, totalmente voluntária, envolvendo diversos cientistas e centros de pesquisa do Brasil e do mundo.

A finalidade do SOS Ciência é socorrer quem atua na área de controle de qualidade farmacêutico. Basta enviar um e-mail para [email protected] com uma pergunta ou dúvida, sem necessidade de identificação (cada pergunta é tratada como sigilosa e anônima).

A solicitação é enviada para os especialistas da área, podendo ser respondida até no mesmo dia. Os interessados em se tornar colaboradores do SOS Ciência, devem igualmente enviar um e-mail informando sua especialidade. Uma vez aprovados, passarão a receber consultas.

Também existem cursos específicos para os profissionais do setor, oferecidos pelo Grupo Racine, empresa que há 10 anos vem promovendo um diferenciado trabalho de qualificação técnica, científica e empresarial aos profissionais e empresas das áreas farmacêutica, cosmética, domissanitários e saúde em geral.

Com início previsto para os próximos meses, estão abertas as inscrições para os seus cursos intensivos, cujo número de vagas é limitado para garantir o ótimo andamento das atividades.

Alguns exemplos de cursos oferecidos são: “Conhecimentos aplicados aos processos industriais e de controle de qualidade de produtos fitoterápicos”; “Produção e garantia de qualidade de medicamentos na indústria farmacêutica”;

“Manipulação magistral em odontologia”; “Montagem e habilitação técnica em farmácia com manipulação”; e “Garantia e controle da qualidade em farmácia de acordo com a resolução RDC no 33/2000”

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