Excipientes: Relevância crescente nas fórmulas

Exigências de qualidade acompanham a relevância crescente nas fórmulas

Com o passar dos anos, os excipientes ganharam importância na indústria farmacêutica.

Do latim excipere, a palavra excipiente significa receber, sugerindo se tratar de um simples receptor do ingrediente ativo.

Por muito tempo, aliás, este componente foi considerado uma substância farmacologicamente inerte, empregada para otimizar a manipulação de fórmulas, proteger o fármaco e facilitar o transporte do princípio ativo.

No entanto, esse conceito está sendo revisto por ter se verificado que o insumo pode ir além das suas funções típicas.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) define excipiente farmacêutico como “qualquer componente, que não seja substância ativa, adicionado intencionalmente à formulação de uma forma farmacêutica”.

Segundo Rafaela Mattos, account manager Pharma Lubrizol Life Science, atualmente, na própria agência reguladora já não se fala mais que este insumo é um ingrediente inerte de um medicamento.

Rafaela conta que, no passado, ele era considerado um item da formulação sem nenhuma ação.

Com o transcorrer dos anos, o mercado entendeu que seu papel é fundamental na entrega do ativo no local de ação, por modular a solubilidade do mesmo no organismo, prolongar seu efeito e até controlar o local em que o ativo será entregue.

Química e Derivados - Excipientes: Relevância crescente nas fórmulas
Rafaela: inovações garantirão espaços em mercado crescente

“Os fabricantes de excipientes estão se tornando mais conscientes da sua importância nas formulações dos medicamentos e nos processos produtivos, bem como sobre a necessidade de desenvolver excipientes com novos atributos funcionais”, explica Rafaela.

Como reflexo deste entendimento, à substância foram incorporadas novas atribuições.

Segundo a farmacêutica Suéllen Salustiano, coordenadora de marketing da Excipienta, hoje, eles são capazes de modular a palatabilidade da formulação, adaptar-se às necessidades de cada paciente e promover um tratamento mais rápido e eficiente.

Ela explica que o avanço da tecnologia possibilitou a obtenção de melhor controle de qualidade, favorecendo uma análise mais cuidadosa do insumo.

“Além das funções tradicionais, o excipiente precisa exercer a função de adjuvante, auxiliar o ingrediente ativo a promover a sua atividade mediante a influência na liberação a partir da forma farmacêutica”, diz.

Não restam dúvidas sobre a importância deste componente dentro de uma forma farmacêutica.

Aliás, para Vinicius Soares Steffen, coordenador de serviços técnicos de Farma da Basf América do Sul, não é exagero dizer que o diferencial de qualidade das formulações começa pela escolha correta do excipiente.

Ele destaca que, apesar de o seu principal papel estar relacionado a aprimoramentos da processabilidade do princípio ativo, como melhora do fluxo e da compressibilidade, alguns deles podem também auxiliar na solubilidade de certos princípios ativos, atuando diretamente na sua biodisponibilidade.

“Assim, apesar de não possuir ação farmacológica, os excipientes, em combinação com a tecnologia utilizada na fabricação da forma farmacêutica, podem impactar na efetividade do medicamento”, afirma.

Ainda sobre a relevância deste insumo, Rosana Mastelaro, diretora técnico-regulatória e de Inovação do Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos (Sindusfarma), cita o advento dos medicamentos genéricos.

Na época em questão, as empresas precisaram desenvolver produtos ou adequar as suas formulações de maneira que pudessem passar no estudo de bioequivalência (à exceção dos bioisentos), a fim de que fossem contrastados com o produto de referência.

As discussões atuais sobre a revisão das normas de bioequivalência ou de bioisenção focam em um maior aprofundamento acerca da maneira como o medicamento foi desenvolvido.

A  Anvisa faz diversos questionamentos, do tipo: “se você usou um excipiente completamente novo, que o referência não usou, por que você o escolheu? Depois, na comparação em termos de quantidade e qualidade, qual o resultado e qual a sua interpretação?”, exemplifica Rosana.

Segundo ela, a autoridade quer ver, no caso de um genérico e similar, se o produto se comporta de maneira muito próxima ao de referência.

“E aí o excipiente ganha uma importância ainda maior, porque serão comparados”, explica.

Segurança – O quesito segurança de um excipiente é levado muito a sério. Assim como os ingredientes farmacêuticos ativos (IFA), estes componentes também podem conter impurezas, geralmente derivadas do processo de fabricação da molécula.

Por isso, segundo Steffen, os excipientes grau farmacêutico são materiais que cumprem não apenas com as diretrizes das farmacopeias, mas também com o guia de Boas Práticas de Fabricação (BPF) do IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council), além de seguir as recomendações dos guias do ICH (International Council for Harmonisation).

Ele comenta, aliás, que as fábricas da companhia são regularmente auditadas por autoridades nacionais e internacionais, como a Food and Drug Administration (FDA, dos EUA) e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA).

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Steffen: Kollitab possibilita a compressão direta de IFA

“Inclusive, a nova legislação europeia sobre registro de produtos químicos (Reach) traz demandas ainda maiores para as empresas em relação ao gerenciamento de produto e informações sobre a segurança da substância”, afirma Steffen.

Rafaela acrescenta que, durante a produção deste ingrediente farmacêutico, pode ser necessário utilizar uma substância que seja tóxica.

Por conta disso, ela ratifica que as normas internacionais estão cada vez mais rigorosas em relação ao controle de impurezas e solventes derivados da fabricação do excipiente.

Apesar deste contexto, não há uma certificação de BPF para este grupo de substâncias.

Mas, nem por isso, segundo Rosana, o órgão regulador menospreza estes insumos.

Pelo contrário, com o passar dos anos, a autoridade foi criando regras para recomendar o cumprimento dos requisitos de BPF.

Apesar de não existir um documento oficial, todo o setor sabe do compromisso de quem usa este insumo num produto farmacêutico, que deve ser avaliado tanto em relação ao seu desempenho quanto ao cumprimento das diretrizes regulatórias de boas práticas, de segurança e eficácia.

Rosana comenta que a partir de uma norma de boas práticas de fabricação, publicada em 2019, ficou claro que a qualificação formal dos fornecedores seria de responsabilidade da indústria.

De acordo com ela, há empresas que, por iniciativa própria, entregam, por exemplo, uma documentação mais aprofundada para subsidiar seu pedido de registro de medicamento.

“O próprio mercado vai se adequando por uma necessidade regulatória ou um diferencial de mercado”, diz.

De qualquer forma, os procedimentos e as práticas delineados pela Anvisa estão alinhados com a indústria.

Não por acaso, Carolina Guerreiro, gerente de formulação e serviços de aplicação, da Evonik, comenta que a agência reguladora está, a cada dia, mais especializada e capaz de avaliar os processos farmacêuticos e as formulações.

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Carolina: Eudragit aumenta a solubilidade dos fármacos

“Especialmente após a nomeação da Anvisa como membro permanente do ICH, é necessária uma avaliação criteriosa em relação ao risco de se adicionar um material às formulações de medicamento”, diz.

Para Rafaela, os critérios de avaliação e aprovação de novos excipientes já estão bem definidos e claros.

“Tanto quanto os que já têm aprovação internacional, como EMA e FDA, e terminam sendo incluídos na lista da DCB (Denominação Comum Brasileira), preconizada pela Anvisa”, comenta.

Parâmetro – O primeiro e único documento da Anvisa para excipientes especificamente é a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) n° 29, de 21 de julho de 2015 (RDC 34 de 2015), segundo Liliane Saadi, gerente técnico-regulatória e de Inovação do Sindusfarma.

O embrião desse material surgiu em 2012, com discussões da Anvisa com o setor regulado.

Nessa época, as vigilâncias sanitárias dos estados e municípios iam aos fabricantes de excipientes e aplicavam a norma de IFA.

No entanto, as diretrizes eram muito rigorosas frente a alguns requerimentos relacionados ao que precisa ter um fabricante de excipiente.

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Liliane: RDC nº 34 padronizou exigências sobre excipientes

“Ela exigia demais; não tinha uma padronização, cada um aplicava o que queria”, explica Liliane.

Por isso, a Anvisa realizou, em 2012, uma consulta pública, o que deu origem a esta resolução.

“Hoje para que as indústrias farmacêuticas façam a qualificação dos fabricantes de excipientes, elas usam na íntegra esse documento (RDC nº 34, de 2015), que traz tudo o que um fabricante de excipiente precisa ter na sua rotina de fabricação”, enfatiza Liliane.

Este cuidado não se restringe aos medicamentos industrializados. Informações divulgadas pela Excipienta dão conta de que as farmácias de manipulação precisam cumprir ao menos 200 exigências da Anvisa e do Conselho Regional de Farmácia do estado em que estão localizadas.

Ou seja, os medicamentos magistrais também são rigorosamente inspecionados pelo órgão e, por isso, mantêm processos controlados para fracionamento, manipulação e preparo.

A preocupação com a regulação do setor vem de longa data. Segundo Rafaela, em 1991, os conselhos da indústria de excipientes farmacêuticos formaram o Ipec que estava engajado na harmonização de compêndios, juntamente com a promoção de boas práticas de fabricação e de distribuição, em âmbito global.

Tratou-se de uma tentativa de estabelecer padrões de segurança para a sua fabricação. Rafaela destaca que, hoje, os requerimentos de qualidade para a produção de um excipiente farmacêutico são similares aos requeridos aos fabricantes dos IFA.

“Existem documentos DMF (Drug Master File) específicos para os excipientes que já são solicitados.”, informa.

O setor – Estima-se que haja em torno de 1.200 excipientes para serem utilizados pelo mercado magistral (medicamentos manipulados) e pela indústria farmacêutica.

“A disponibilidade de excipientes no mercado representa um número bem expressivo”, avalia Suéllen.

Estes ingredientes podem apresentar diversas funcionalidades. Aliás, Rosana lembra que existem, além dos excipientes convencionais, a categoria de insumos farmacêuticos ativos atípicos.

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Rosana: indústria responde pela qualidade do insumo

“É um excipiente que em determinada formulação age como princípio ativo”, explica.

Mas, no geral, estes ingredientes se dividem em grupos diversos; são diluentes, aglutinantes, lubrificantes, conservantes, solventes, edulcorantes, aromatizantes, agentes doadores de viscosidade e agentes antioxidantes, entre outros (veja tabela).

Na prática, Steffen exemplifica que a substância pode tornar o medicamento mais fácil de engolir, servir como desintegrante, permitindo a liberação rápida dos ativos, ou protegê-lo do suco gástrico.

Além disso, pode ajudar a mascarar o eventual sabor ou aparência desagradável do fármaco.

Em geral, os excipientes são os componentes de maior proporção em uma formulação.

No entanto, medicamentos de alta dose (elevada concentração do ingrediente ativo), lembra Rafaela, são comuns dentro do mercado farmacêutico, exigindo que mesmo em pequena concentração os excipientes desempenhem um papel importante e desafiador para garantir a qualidade final do medicamento.

O volume ocupado por estes insumos na formulação varia para cada princípio ativo.

“A quantidade de excipientes é quase sempre bem maior que a quantidade de IFA na formulação, salvo algumas exceções”, informa Steffen.

Os comprimidos são considerados, hoje, a mais popular forma farmacêutica. Sendo assim, os excipientes utilizados na sua produção são os que têm crescimento mais significativo.

Sobre o desempenho do setor, as perspectivas são positivas. No ano passado, segundo informações divulgadas por Rafaela, o mercado global de excipientes farmacêuticos girou em torno de US$ 8,3 bilhões, e deverá avançar a uma CAGR (taxa de crescimento anual composto) de 5,0%, para atingir um valor de US$ 10,6 bilhões até 2026.

O mercado farmacêutico no Brasil, em 2021, por sua vez, cresceu 10,8% em faturamento, segundo dados divulgados pela IQVIA, consultora especializada no canal Farma.

Rafaela conta que esse setor é dominado pelas empresas de genéricos e que as multinacionais, embora detenham uma grande fatia dele em faturamento, não atingem o patamar de volume dos medicamentos genéricos.

Produtos – “Os excipientes que forem considerados inovadores neste mercado em crescimento sairão na frente”, diz Rafaela.

Por isso, as empresas investem continuamente em pesquisa e desenvolvimento.

Não por acaso, a Lubrizol Life Science Health possui marcas já consagradas para o mercado de excipientes farmacêuticos, como Carbopol, Noveon e Pemulen Polymers.

Esses produtos se destinam a diferentes aplicações dentro desse mercado, desde formas de dosagem líquidas, como colírios, soluções orais e nasais, e xaropes; semissólidas como cremes e géis; e sólidas, com função de aglutinante e de matriz de liberação prolongada em comprimidos.

“A Lubrizol possui um histórico de aquisições e fusões com empresas e de portfólios para toda a linha Health, especificamente para excipientes”, diz Rafaela, mencionando o lançamento do polímero Apinovex.

Trata-se de uma família de excipientes de ácido poliacrílico de alto peso molecular projetada para fornecer benefícios de processamento e formulação para dispersões sólidas amorfas secas por pulverização (ASD). “Melhora a solubilidade de drogas insolúveis”, afirma.

O Kollitab DC 87 L é o mais recente excipiente da Basf. Essa é uma solução multifuncional capaz de resolver os desafios da compressão direta do IFA, e de garantir, simultaneamente, excelente fluidez, compressibilidade e rápida desintegração, requisitos para qualidade dos comprimidos, conforme explica Steffen.

“Composta por diluente, desintegrante, aglutinante e lubrificante, a solução soma vantagens também na produção, pois, além do alto desempenho, contribui para redução de processos e custos de fabricação, favorecendo a rápida disponibilidade do produto ao mercado”, diz.

Em muitos casos, o processo de compressão do IFA não é fácil de ser realizado por meio de métodos tradicionais sem que seja feito, por exemplo, o pré-processamento via granulação úmida.

Mas um estudo laboratorial realizado pela Basf concluiu que a mistura do Kollitab DC 87 L com um IFA, como o cloridrato de vardenafila utilizado em medicamentos para disfunção erétil, foi capaz de promover fluidez superior, alta dureza do comprimido sob ampla faixa de forças de compressão e tempo de desintegração mais rápido.

Outro destaque da Basf se refere ao Kolliphor PS 80. Também multifuncional, ele tem a capacidade de agir como emulsificante para substâncias imiscíveis, como água e óleo, presentes em formulações semissólidas como cremes; como solubilizante de fármacos no organismo ou em água.

Segundo Steffen, por ser um surfactante não-iônico, apresenta menor chance de incompatibilidade frente aos outros ingredientes da formulação.

É indicado para produtos farmacêuticos orais (sólidos e líquidos) ou tópicos (semissólidos).

Da linha de polissorbatos, este excipiente é produzido à base de lipídios certificados pela Roundtable of Sustainable Palm Oil (RSPO).

Segundo Steffen, o Kolliphor PS 80 está alinhado às atuais exigências do mercado, que tem procurado e exigido, cada vez mais, produtos afins com o conceito de sustentabilidade.

“A Basf tem a sustentabilidade como pilar em toda cadeia produtiva e busca estar em conformidade com as regulamentações ambientais nacionais e internacionais”, afirma.

O destaque do portfólio da Evonik é a linha Eudragit, de polímeros indicados para controlar e alterar a liberação de ingredientes farmacêuticos ativos, na composição de comprimidos ou no sistema de revestimento.

“Nossos polímeros são especialidades, ou seja, são usados com funcionalidade que vão desde proteção à umidade até liberação do ativo em local específico”, diz Carolina.

Ela comenta que polímeros como o Eudragit L e Eudragit E têm a função de aumento da solubilidade de fármacos pouco solúveis.

Essa característica vai ao encontro do movimento atual do mercado farmacêutico no que diz respeito ao crescimento do volume de IFAs de baixa solubilidade (moléculas classificadas como classe II ou IV, segundo a BCS – Sistema de Classificação Biofarmacêutica). “Isso significa maior quantidade de fármacos com dificuldade de absorção pelo organismo”, explica Carolina.

Segundo ela, a grande vantagem dessa linha da Evonik se refere ao processo de produção farmacêutica.

“Usando Eudragit, é possível obter IFAs mais solúveis através da engenharia de granulação via top spray em leito fluidizado, ou revestimento de partículas por drug layering, comuns às indústrias nacionais”, afirma.

A saber: diferentes técnicas podem ser utilizadas para o alcance da solubilidade desejada, entretanto, muitas delas não estão disponíveis na maioria das indústrias farmacêuticas nacionais, como extrusão por fusão (HME – hot melt extrusion) e spray drying.

A companhia também tem investido em infraestrutura. No final do ano passado, inaugurou o Centro de Tecnologia Aplicada (ATC), em Americana-SP.

O local abriga os laboratórios de desenvolvimento de todos os segmentos de materiais do seu portfólio.

“A ideia é usar o espaço para receber nossos clientes, apostando na sinergia entre as linhas de produtos”, afirma Carolina.

A família de excipientes funcionais para cápsulas DiluCAP é o destaque da Excipienta.

Suéllen explica que a cápsula dura é a forma farmacêutica mais preparada pelas farmácias de manipulação, devido à sua versatilidade, facilidade e rapidez no preparo em pequena escala, normalmente, requisitada nos tratamentos individualizados.

Ela afirma que a família é comercializada globalmente e tem seis soluções para as mais distintas necessidades dos insumos farmacêuticos ativos.

“Possui componentes farmacopeicos, preserva a estabilidade dos ativos, reduz o tempo de processo, não possui alérgenos e é apropriada para veganos”, diz.

O seu desenvolvimento está de acordo com a RDC 67/07, que rege as farmácias de manipulação do Brasil.

Do Grupo Fagron, multinacional holandesa presente em mais de 35 países e com sede em Anápolis-GO, a Excipienta é uma empresa com mais de duas décadas de atuação no mercado magistral.

Recentemente, a companhia inaugurou, segundo Suéllen, a mais moderna e sustentável planta de fracionamento de matéria-prima da América Latina.

A unidade segue os padrões de qualidade internacionais e nacionais.

A fabricante se pauta na oferta de soluções para medicina personalizada. Por isso, o portfólio conta com ingredientes sem lactose, glúten, soja e parabenos.

“Estamos sempre investindo em novas tecnologias, na ampliação do portfólio, e atentos às demandas de um setor dinâmico e exigente.”, conclui Suéllen.

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