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Desafios da administração oral de proteínas de interesse terapêutico

Quimica e Derivados
6 de dezembro de 2018
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    Química e Derivados, Os desafios regulatórios a enfrentar em 2018Química e Derivados Desafios da administração oral de proteínas e peptídeos de interesse terapêutico e a esperança da otimização de tratamentos.

    Existe um grande interesse na administração oral de proteínas e peptídeos visto que estas biomoléculas podem assumir diferentes funções no organismo, como estrutural, catalítica, antimicrobiana, imunomoduladora, hormonal, entre outras. Apesar disso, a veiculação de biomoléculas em formulações de medicamentos e administração pelas diferentes vias do organismo consiste ainda em grande desafio a ser superado por pesquisadores de universidades e empresas farmacêuticas visto que tais biomoléculas têm sua estabilidade comprometida em razão das condições do ambiente fisiológico às quais serão submetidas, além da compatibilidade com os componentes da formulação e condições de processamento.

    Proteínas são biomoléculas presentes em todo ser vivo, assumindo diferentes funções essenciais à vida. Enquanto algumas proteínas assumem funções estruturais, outras, como as enzimas, possuem função catalítica sendo essenciais para a regulação dos processos biológicos no interior das células. Nos seres humanos, proteínas são constituídas por 23 aminoácidos, que podem estar presentes em número e ordem variada, resultando em milhares de biomoléculas, cada qual com sua atividade específica. Tais aminoácidos são mantidos unidos por ligações peptídicas, ligações entre o grupo amino do carbono alfa de um aminoácido e o grupo carboxílico do carbono alfa do aminoácido seguinte. A função amida formada, apesar de estável, pode ser facilmente quebrada em meio ácido ou alcalino, além de facilmente hidrolisável por proteases (enzimas que digerem proteínas). Muitas das funções das proteínas são dependentes da forma com que essas moléculas se organizam no meio fisiológico, sendo essencial para enzimas a manutenção de sua estrutura terciária. Como as proteínas, peptídeos também são constituídos por cadeias curtas de aminoácidos que assumem diferentes funções no organismo, especialmente como hormônios.

    Devido à constituição comum entre proteínas e peptídeos, essas biomoléculas possuem problemas similares de estabilidade e consequentemente apresentam os mesmos desafios para a veiculação em formulações de medicamentos. Se administrados pela via oral por meio de formulações de liberação imediata, essas biomoléculas são expostas às condições existentes ao longo do trato gastrintestinal, como ampla faixa de pH de 1,2 a 7,5, do estômago ao colón, intensa possibilidade de interação com componentes da dieta, exposição a enzimas proteolíticas diversas, ação de microrganismos da flora intestinal, entre outros. Tendo em vista que a exposição de proteínas e peptídeos em ambiente adverso como o trato gastrintestinal pode resultar na alteração da estrutura dessas biomoléculas e consequentemente perda da atividade biológica (efeito terapêutico), a liberação das biomoléculas em sítios específicos no trato gastrintestinal, a partir de formulações farmacêuticas de liberação modificada, pode ser essencial para garantir que as biomoléculas exerçam sua ação, seja no local de liberação ou sejam absorvidos no trato gastrintestinal, minimizando a ação dos agentes agressores.

    Vários sistemas farmacêuticos têm sido desenvolvidos para a veiculação de proteínas e peptídeos visando preservar essas biomoléculas até o local de liberação/ação. Dentre as formas farmacêuticas convencionais utilizadas para a veiculação de fármacos administrados pela via oral, aqueles que utilizam filmes poliméricos para o isolamento de núcleos, sejam estes multiparticulados, como pellets, grânulos e minicomprimidos. ou monolíticos, como os comprimidos convencionais, são os mais utilizados. Nestes sistemas, a liberação do ativo se dá em razão da solubilização do polímero de revestimento em frente ao pH específico do meio, ou por contar com a ação da flora local para dissolução do polímero e consequente liberação do ativo.

    Alternativamente a esses sistemas convencionais, vários sistemas que contam com o encapsulamento em micro e nanoestruturas vêm sendo desenvolvidos para a veiculação de proteínas e peptídeos a fim de controlar a liberação, seja referente ao local ou ao tempo, permitindo maior proteção das biomoléculas por estarem, muitas vezes, contidas no interior destes sistemas.

    Existem muitos trabalhos na literatura científica que reportam estudos para a veiculação de proteínas e peptídeos em sistemas nanoestruturados para administração por via oral, sendo alguns efetivos em demonstrar que as biomoléculas se mantêm estáveis e ativas no interior desses sistemas e que, ao serem liberadas, são capazes de exercer sua atividade biológica.

    Um exemplo disso é o estudo realizado por pesquisadores da University College Cork, University College Dublin, University of Santiago de Compostela e Sanofi Research and Development, publicado em 2018 no Journal of Controlled Release (Journal of Controlled Release, 2018, v. 286, p. 402-414) no qual os pesquisadores desenvolveram sistema de nanopartículas de amino-propil-ciclodextrina veiculando insulina glulisina para administração oral. Neste estudo os pesquisadores demonstraram que as nanopartículas obtidas, cujo tamanho médio era de 109 nm e alta uniformidade de tamanho de partículas (índice de polidispersão = 0,272), mantiveram-se estáveis em fluidos intestinais simulados, com e sem a adição de pancreatina e em condições de jejum por até 4 horas. Também demonstraram que nanopartículas de amino-propil-ciclodextrina foram capazes de proteger a insulina glulisina da degradação por proteólise em razão de estar aprisionada junto às partículas. Ainda, os ensaios in vivo realizados em ratos demonstraram que as nanopartículas mediaram a absorção sistêmica da insulina após administração no jejuno, resultando em diminuição nos níveis sanguíneos de glicose. Esse tipo de estudo demonstra a potencialidade que temos para a veiculação de biomoléculas, tal como a insulina, em carreadores nanoestruturados e sua administração pela via oral, em razão da eficiente proteção que estes carreadores são capazes de fornecer à proteínas e peptídeos.

    Muito ainda deve ser elucidado para a maior compreensão dos fenômenos envolvidos na veiculação de biomoléculas pela via oral, sua proteção e absorção, no entanto tal possibilidade traz a esperança de grandes avanços no tratamento de diversas doenças que poderiam ter a terapêutica otimizada devido a administração oral de bioativos.

    O conteúdo é de total responsabilidade do autor e não reflete necessariamente a opinião da ABC sobre o assunto. Para falar com o autor, contate a ABC: diretoria@abc-cosmetologia.org.br.

    Prof. Dr. Newton Andréo Filho
    Laboratório de Farmacotécnica e Cosmetologia do Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/Campus Diadema)



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