Abifina: Os IFAs e sua fabricação

Os IFAs e os profissionais da química que planejam sua fabricação

Já é sabido por todos que, atualmente, a produção de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) no país é pouco significativa, correspondendo a apenas cerca de 10% daquilo que é consumido internamente na fabricação de medicamentos, e que isso é fruto da desindustrialização nacional gradativa nas últimas décadas.

Assim continuamos dependentes dos produtos importados, o que não é o ideal. Como muito já se falou, é preciso idealizar e implementar uma Política de Estado que estimule a produção de insumos em território nacional.

Mas, neste artigo, quero chamar a atenção para outro fator, o perfil do profissional responsável pelo desenvolvimento de processos na fabricação de IFAs sintéticos, função que necessita de competências específicas em áreas do conhecimento bastante distintas.

O tema merece uma reflexão, pois, apesar de uma oferta satisfatória de programas de pós-graduação em química de diversas universidades, ainda é limitado o número de químicos que reúna todas as competências exigidas, tais como síntese orgânica; purificação e caracterização estrutural de compostos orgânicos; operações unitárias na indústria química; propriedades de estado sólido: polimorfismo e distribuição do tamanho de partículas; normas que tratam dos critérios de qualidade e das boas práticas de fabricação de IFAs; e propriedade intelectual.

Em verdade, a atividade econômica de produzir IFAs exige do profissional habilidades que não são desenvolvidas na academia. Noções de contabilidade de custos, atributos de qualidade apropriados aos IFAs e aos materiais de embalagem (o que requer do químico orgânico sólidos conhecimentos de química analítica e normas de qualidade), estudo de estabilidade, ferramentas utilizadas em análises de risco, documentação técnica no formato CTD e boas práticas na fabricação de insumos farmacêuticos ativos são algumas dessas competências que não encontramos no ambiente acadêmico.

Trago aqui para conhecimento algumas das questões com as quais este profissional deve tratar no seu dia a dia.

Abifina: Os IFAs e sua fabricação ©QD Foto: www.vecteesy.com
Nelson Ferreira Claro Júnior – Abifina

Para começar é preciso entender que a missão de um químico de desenvolvimento de processos é especificar um método de fabricação reprodutível e robusto, que permita a obtenção do IFA em bons rendimentos, com o menor custo de produção possível e em compliance com os atributos de qualidade requeridos.

Parâmetros de processo típicos – como velocidade de agitação, temperatura da mistura reacional, tempo, fluxo de gás (inerte ou reativo) e velocidade de transferência de reagentes – devem ser claramente estabelecidos de modo a garantir a melhor performance da reação.

Outro fator de extrema importância é a rentabilidade, pois a razão que leva o químico de desenvolvimento de processos a buscar o maior rendimento possível está diretamente relacionada ao custo do produto.

Os custos de produção de IFAs sintéticos tem como componentes mais significativos o custo dos insumos químicos e o custo de mão-de-obra, este último indiretamente relacionado ao tempo de fabricação.

Não é comum na academia levarmos em consideração no planejamento dos experimentos esta visão de custos, mas na pesquisa orientada à obtenção de produtos comerciais, a escolha errada de um solvente, de um catalisador ou mesmo dos excessos estequiométricos praticados pode facilmente inviabilizar um projeto.

Mais uma questão importante diz respeito à seleção dos solventes mais adequados ao uso industrial. Nesse sentido, os guias de qualidade do ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) devem ser utilizados de forma estratégica para o estabelecimento de processos, visando à produção comercial do IFA.

Atualmente, usar benzeno como solvente, por exemplo, é algo inimaginável por ele ser uma substância tóxica e cancerígena. Se, por exemplo, em determinada reação química for possível utilizar tolueno (classe 2) ou acetato de etila (classe 3), melhor seria optar pelo acetato de etila sob o ponto de vista de limite de solventes residuais no produto final.

Além disso, tem ainda a questão do contaminante do contaminante. Sabe-se que a acetona é produzida a partir do processo Hock de rearranjo do hidroperóxido de cumila. O cumeno vem da reação de benzeno e propileno em meio de ácido fosfórico.

Portanto, em última análise, há a possibilidade da acetona utilizada no processo de síntese de algum IFA ter como contaminante o benzeno.

Este, conforme aprendemos antes, é um solvente classe 1 para o qual é aceito limite de apenas 2 ppm no IFA. Se for possível substituir a acetona por outro solvente, principalmente em etapas mais próximas do produto final, seria melhor.

Por último, mas não menos importante, o uso de solventes secos através de processos altamente sofisticados é uma prática comum na academia, mas esses tratamentos trazem custo e complexidade ao processo industrial. Assim, só devem ser implementados se realmente forem necessários.

E se na academia a decisão pelo uso de solventes com maior ou menor densidade que a água nas extrações líquido-líquido de soluções aquosas era pouco importante no planejamento do work-up da reação, quando o processo é conduzido em tanques agitados a escolha de um ou outro tem impacto significativo nas transferências de massa, no tempo em que a operação é realizada e, portanto, no custo de mão-de-obra.

Seguindo em frente, outro fator extremamente importante, e que demanda muito trabalho dos profissionais da área de desenvolvimento, é a avaliação das impurezas potenciais formadas durante o processo de fabricação e que podem contaminar os IFAs, mesmo que em concentrações ao nível de ppm (parte por milhão, ou 0,0001%).

Trata-se de uma atividade que exige do profissional de síntese química uma visão abrangente (por exemplo, o residual de cloro na água utilizada no processo por levar à degradação do produto desejado ou à formação de produtos secundários?), altamente técnica e atenta às legislações que tratam deste assunto.

Destas análises de risco são definidos os contaminantes que devem ser monitorados no processo e/ou no produto, e que são objeto de trabalho de outro grupo de profissionais da área química também envolvidos na pesquisa e desenvolvimento de IFAs: os especialistas em química analítica.

Estes devem ter a capacidade de propor, desenvolver e validar cada uma das metodologias utilizadas tanto no monitoramento de resíduos de impurezas no IFA quanto na avaliação dos atributos de qualidade dos materiais (reagentes, solventes, catalisadores, adjuvantes) utilizados na sua rota de síntese.

Há também guias específicos com as melhores práticas a serem seguidas na aplicação da química analítica no monitoramento da qualidade de IFAs, como a RDC 166/2017, o ICH Q2(R2) e o ICH Q14.

A caracterização estrutural é mais um fator importante e envolve requisitos que devem ser atendidos pelo processo de fabricação de IFAs, essencialmente para substâncias mais complexas, das quais se espera que a estrutura química seja comprovada por técnicas complementares.

Da mesma forma é preciso destacarmos o estudo de polimorfismo, pois quem trabalha com o desenvolvimento de processos de fabricação de IFAs deve se capacitar nesse assunto.

Há diversos artigos de revisão que tratam do tema, conceituando o fenômeno, detalhando os impactos sob a ótica de qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos e discutindo as técnicas analíticas mais adequadas para a caracterização inequívoca da forma cristalina de determinado IFA. Trata-se de uma literatura obrigatória para o químico de processo.

Outra competência do químico de desenvolvimento de processos é o conhecimento sobre propriedade intelectual, pois quando se pretende produzir determinada substância química com o objetivo de exploração comercial é necessário avaliar as questões de patentes relacionadas à própria substância e ao processo através do qual ela é obtida.

A verificação da viabilidade de exploração comercial de um produto sem violar o direito de terceiros, também conhecida como Freedom to Operate (FTO), está além das atribuições de um químico, mas a participação dele é fundamental no comitê envolvido no tema.

Por fim, há formas de operacionalizar em ambiente industrial quase todas as práticas utilizadas em laboratório, mas é claro que, quanto mais “simples” for a operação unitária, mais fáceis e menores serão os controles necessários na transposição de escala. Dessa forma, a atenção à operação unitária é outra habilidade a ser considerada pelo químico de desenvolvimento de processos.

Percebemos, assim, que seu trabalho é de alta complexidade, afinal exige diversas competências para manipular todas as variáveis exemplificadas acima. Uma profissão que, de certa forma, é desconhecida pela sociedade, mas, ao oportunizar a fabricação de IFAs, faz chegar às prateleiras das farmácias medicamentos que melhora a vida das pessoas. Isso é sensacional.

Nelson Ferreira Claro Júnior é vice-presidente da cadeia química da Associação Brasileira das Indústrias de Química Fina, Biotecnologia e suas Especialidades (Abifina)

Nelson Ferreira Claro Júnior

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