moleculares básicos de ácidos nucleicos, DNA e RNA. Nestas reações, a xantina oxidase responde por sucessivas hidroxilações, convertendo hipoxantina em xantina e esta em ácido úrico (Esquema), que, por sua vez, é eliminado pelos rins.

O ácido úrico, cuja solubilidade no plasma – 120 mg/dL a 37°C – é razoável, apresenta-se, contudo, predominantemente na forma de urato monossódico, cuja solubilidade plasmática é cerca de 50 vezes menor que a do ácido, apenas 6,8 mg/dL à mesma temperatura. A ionização do ácido úrico decorre de seu pKA 5,75 estar abaixo do pH do fluido extracelular, na faixa de 7,4, bem como da abundância de sódio no meio. Explica-se assim a relativa facilidade de, em caso de hiperuricemia (elevação das taxas de ácido úrico no sangue), ocorrer formação de cristais de urato que, ao se depositarem sobre juntas e articulações ósseas, iniciam o processo inflamatório que resulta na artrite gotosa. Na urina, com pH em torno de 5,0, o equilíbrio reverte para a forma livre de ácido úrico, cuja solubilidade no meio é estimada em 15 a 20 mg/dL.

Por um aparente defeito da evolução, os humanos são a única espécie de mamífero com risco de contrair gota. Isso se deve à incapacidade de expressar a enzima uricase (urato oxidase), responsável pela conversão de ácido úrico na hidrossolúvel alantoína, facilmente excretada nos rins.

Análogos e bloqueadores – Uma vez estabelecido que artrite gotosa decorre de hiperuricemia, não é difícil presumir que a inibição da xantina oxidase, responsável pela biossíntese do ácido úrico, pode trazer benefícios terapêuticos. Assim surgiu o alopurinol, sintetizado em 1956 como anticancerígeno potencial e introduzido na terapia da artrite gotosa a partir de 1963, por iniciativa de Gertrude Elion e George Hitchings, laureados pela descoberta com o prêmio Nobel de medicina em 1988.

O alopurinol é análogo estrutural da hipoxantina, substrato natural da enzima, diferenciando-se desta na posição do átomo de nitrogênio no anel imidazólico, que passa a pirazólico. A mudança faz com que a enzima se associe ao inibidor com afinidade 15 a 20 vezes superior, reduzindo sua capacidade de produzir xantina. Em compensação, origina metabólito do alopurinol – oxipurinol ou aloxantina –, molécula que inibe a enzima de forma mais eficiente que o precursor, graças à meia-vida mais prolongada, 18 a 30 horas, em lugar de apenas 2 a 3 horas.

Os dois agentes atuam sobre a xantina oxidase de forma competitiva. O processo compreende a ligação dos inibidores e substratos ao sítio ativo da enzima, mais exatamente, a um átomo de molibdênio, que tem sua valência reduzida de 6+ para 4+ no processo. O febuxostato, por sua vez, apresenta estrutura distinta à das purinas, não competindo com elas na associação ao molibdênio. Sua ação envolve bloqueio da passagem de substratos por um canal que dá acesso ao sítio ativo da enzima, mecânica que pesquisadores consideram mais eficiente que o processo competitivo, permitindo ação hipouricemiante mais potente e prolongada que a do alopurinol. Doses diárias de 80 a 120 mg de febuxostato produzem quedas na concentração plasmática de ácido úrico superiores às proporcionadas por 300 mg de alopurinol.

Outra vantagem do febuxostato é a sua seletividade com relação à xantina oxidase, não interferindo com outras enzimas envolvidas no metabolismo de ácidos nucléicos. Decorre daí menor incidência de efeitos colaterais comuns na terapia com alopurinol, como hipersensibilidade, intolerância gastrintestinal e lesões de pele, que surgem em 20% dos pacientes tratados, obrigando 5% deles a suspender o tratamento.

Alternativas – A “artrite dos ricos”, apelido dado à gota no passado pelo fato de sua origem, em boa parte dos casos, estar associada ao abuso na ingestão de bebidas alcoólicas e alimentos sofisticados, como frutos do mar e carnes de primeira, já vitimava egípcios cerca de três mil anos antes do início da era cristã e foi diagnosticada pelos gregos Hipócrates e Galeno (± 460 a.C. a ± 370 a.C. e 129 d.C. a 200 d.C., respectivamente). O primeiro agente eficaz no alívio das dores agudas produzidas pela doença foi a colchicina, alcalóide vegetal introduzido na terapêutica pelo médico vienense barão von Störk, em 1763. Seu uso é evitado por provocar dores estomacais, decorrência de sua ação inibitória sobre a mitose celular (células do epitélio gástrico apresentam alta taxa de renovação).

Um recurso de tratamento, por vezes associado ao emprego de inibidores de xantina oxidase, é o dos agentes uricosúricos, ou seja, aqueles dotados da capacidade de elevar a excreção renal de ácido úrico. O primeiro a mostrar tal propriedade no final do século XIX foi o indefectível ácido acetilsalicílico, só que em doses tóxicas de 4 a 6 g/dia. Posteriormente, foram adotadas sulfinpirazona, originalmente planejada como analgésico, e probenecida, idealizada para inibir a excreção renal da cara e escassa penicilina disponível durante a 2ª Guerra Mundial. No início da década de 80 surgiu a benzbromarona, quimicamente aparentada ao antiarrítmico amiodarona, considerado o uricosúrico mais potente dentre os conhecidos. Agentes cardiovasculares como losartana (anti-hipertensivo antagonista do receptor da angiotensina II) e fenofibrato (hipolipêmico) apresentam propriedades uricosúricas moderadas e vêm sendo receitados no controle da gota off label, prática que consiste em receitar medicamentos para tratamentos distintos daqueles para os quais foram aprovados.

De emprego restrito em razão do alto custo e risco de ocorrência de reações imunogênicas, inclusive anafilaxia, viabilizou-se recentemente a administração intravenosa de uricase fúngica recombinante (Elitek, Sanofi-Synthelabo, 2002), enzima que converte ácido úrico na inofensiva alantoína. A principal indicação do produto é a síndrome da lise de tumores, causada pelo emprego de quimioterápicos no tratamento de leucemias e linfomas, o que eleva a concentração plasmática de ácido úrico como resultado da destruição generalizada de células circulantes. Encontram-se em estágios clínicos especialidades contendo uricase porcina recombinante formulada com polietilenoglicol, a fim de reduzir a imunogenicidade da enzima e prolongar sua meia-vida. Se aprovadas, serão incorporadas também ao controle da gota, mostrando-se úteis particularmente na dissolução dos tofos (depósitos) de urato de sódio nas articulações e na prevenção da insuficiência renal mediada pelo sal.