Depois de despachar para seus clientes ocidentais, particularmente aos das Américas do Norte e Central, frutos do mar estragados, pneus inseguros, brinquedos pintados com pigmentos à base de chumbo, rações animais contendo ingredientes ilegais, como melamina, além de dentifrícios e xaropes antitussígenos formulados com o tóxico solvente industrial e anticongelante dietilenoglicol no lugar da inofensiva glicerina, tudo isso em 2007, ao menos uma indústria chinesa abre 2008 exportando lotes de heparina contaminada ou adulterada.

Usada em cirurgias cardíacas e diálises renais, a heparina é um anticoagulante natural, proveniente de intestino de porco e, por vezes, de pulmão bovino. Desde o início do ano, o principal fabricante norte-americano da especialidade, Baxter Healthcare (Deerfield, Il), viu-se bombardeado com relatos de efeitos adversos causados durante o emprego hospitalar de suas três apresentações de heparina sódica: em frascos de uso individual, multiuso, e em formulação diluída, para desobstrução de aparelhos em infusões parenterais (Hep-Lock). De janeiro de 2007 a meados de março de 2008, a empresa acumulou 785 relatos de reações alérgicas associadas a manifestações como vômitos, diarréias, hipotensão, taquicardia e desmaios, que podem ter resultado em 21 mortes.

Em comum acordo com a Food and Drug Administration (FDA), a Baxter, responsável pelo fornecimento de cerca de 50% do mercado dos EUA, algo como 100 mil frascos diários, suspendeu a produção e recolheu todos os produtos heparínicos previamente comercializados. Uma possível crise de abastecimento está sendo evitada com o aumento de produção de outros fabricantes norte-americanos, em particular, APP Pharmaceuticals (Schaumburg, Il), Hospira (Lake Forest, Il) e B. Braun Medical (Bethlehem, Pa), cujas heparinas não provocaram, a saber, efeitos comparáveis.

Falsificação – A toxicidade da heparina da Baxter foi avaliada pela FDA e, como esperado, atribuída à presença de contaminante encontrado na matéria-prima importada da China. Trata-se de sulfato de condroitina que, na forma original, encontra emprego – por sinal controverso – no tratamento de dores em articulações. Na sua forma natural, sulfato de condroitina, obtido da cartilagem de porco, entre outros animais, é material abundante, comercializado tipicamente a um vigésimo do preço da heparina.

Sulfato de condroitina, glicosaminoglicana com estrutura aparentada à da heparina (Figura 1), não possui propriedades anticoagulantes. O produto encontrado foi, contudo, quimicamente modificado por meio do que poderíamos chamar de supersulfatação, tornando-se daí mimético de heparina. Isto explica declarações prévias da agência regulatória norte-americana sobre a impureza não ser detectável por metodologia analítica convencional, e que seus analistas ainda estudam o desenvolvimento de método simples capaz de caracterizar a presença da impureza. Para a FDA, o principal objetivo agora é estabelecer se a contaminação foi acidental ou intencional. Outro desafio é comprovar se o adulterante é o responsável pelas reações alérgicas observadas no país.

A Baxter, admitiu que tem adquirido heparina de origem chinesa. E isso, há mais de uma década, período durante o qual estima ter fornecido mais de meio bilhão de doses a consumidores nos EUA. O produto suspeito de adulteração foi comprado da Scientific Protein Laboratories LLC, SPL (Waunakee, Wi), co-proprietária da Changzhou SPL, sediada em região de mesmo nome, na China. Inspetores da FDA informaram ter encontrado heparina contaminada nas instalações do fabricante, o qual alega ter adquirido o produto alterado de pequenos fornecedores, que não se submetem à fiscalização das autoridades chinesas.

Epidemia – Informação publicada pelo jornal The New York Times parece confirmar a rota da contaminação: o mercado chinês de heparina estaria em “polvorosa” nos últimos doze meses em virtude de uma epidemia viral porcina não especificada. Alguns criadores, prossegue o diário, teriam vendido animais doentes, o que resultou aos produtores locais de heparina sérias dificuldades para suprir suas necessidades de matéria-prima. Outro diário, o The Wall Street Journal, relatou que a Changzhou SPL, por ser registrada como “indústria química”, não recebe a visita de inspetores chineses, cuja fiscalização se restringe a “indústrias farmacêuticas”.

O contexto ajuda a explicar o comportamento cauteloso de fabricantes de heparina em outros países. A Rotexmedica Arzneimittelwerk GmbH (Trittau, Alemanha), pertencente ao grupo francês Panpharma, um dos dez fabricantes germânicos de heparina, recolheu sua produção depois de registrar elevação no número de reações alérgicas – cerca de 80 nas últimas semanas – decorrentes do uso de seus produtos. A Rotexmedica emprega matéria-prima de outro fornecedor, Yantai Dongcheng Biochemicals (Chandong, China).

Igualmente voluntária foi a iniciativa de três fabricantes japoneses – Fuso Pharmaceutical Industries (Osaka), Terumo Corp. (Tóquio) e Otsuka Pharmaceutical Factory (Naruto) –, que recolheram em conjunto 17 produtos preparados com heparina originária da SPL, a mesma que abastece a Baxter. Em conjunto, os fabricantes atendem a 70%-80% dos 270 mil pacientes de diálise no Japão, compreendendo algo como quatro milhões de embalagens mensais. Não há registro de efeitos adversos que justificassem a medida.

A Baxter Hospitalar, subsidiária brasileira da corporação norte-americana, informou à Anvisa não ter distribuído heparina produzida com os lotes suspeitos no Brasil. O banco de dados de farmacovigilância da agência reguladora contém apenas 40 notificações sobre efeitos adversos no emprego de heparina no período de 2000 a 2008, nenhuma delas associada a produtos da Baxter.

Alternativas – A possível escassez de heparina poderá favorecer o mercado de produtos alternativos, particularmente o dos chamados heparinóides, que incluem “heparinas de baixo peso molecular” e derivados sintéticos. Há também os chamados “inibidores diretos de trombina”, a exemplo da hirudina e derivados.

Enquanto a heparina natural, conhecida por “não-fracionada”, é composta de cadeias lineares de mupolissacarídeos, com peso molecular médio de 15 kDa, heparinas de baixo peso molecular, introduzidas no mercado ao longo dos últimos vinte anos, possuem cadeias mais curtas, de 4 a 6 kDa. Obtidas por cromatografia de filtração por gel, ou precipitação fracionada em etanol, com base em heparina integral, apresentam melhores propriedades farmacocinéticas (absorção de 90% da dose após administração subcutânea, contra apenas 30% da heparina natural), mas, em compensação, têm indicações menos abrangentes, centradas na trombose venosa profunda. Das três especialidades disponíveis nos Estados Unidos – dalteparina (Fragmin, Pfizer), enoxaparina (Lovenox, Sanofi-Aventis) e tinzaparina (Innohep, Bristol-Myers Squibb) –, as duas primeiras são encontradas no Brasil, a enoxaparina sob os nomes Clexane, Cutenox e Dripanina.

Opção mais moderna é o fondaparinux (Arixtra, GlaxoSmithKline, 2002), protótipo de nova classe de heparinóides contendo apenas cinco sacarídeos, exatamente os que compõem o grupo farmacofórico (essencial à atividade) do fármaco original. Por ser sintético, o fondaparinux, que rendeu US$ 570 milhões à GSK em 2007, tem a vantagem de ter composição definida, assegurando potência anticoagulante previsível e ausência de impurezas alergênicas. Outro fármaco desta classe, atualmente em ensaios em fase III, em 10 mil pacientes, é o idraparinux, produto de desenvolvimento conjunto dos laboratórios Sanofi-Aventis e Organon. Sua estrutura polimetoxilada determina uma meia-vida plasmática de 80 horas que, em oposição ao fondaparinux, injetado em doses subcutâneas diárias, é prolongada o suficiente para permitir a administração de doses semanais (Figura 2).